Penelitian Lama Berbuah Nobel Kedokteran

Miliaran orang di seluruh dunia telah menerima vaksin Covid-19 Pfizer atau Moderna. Pesatnya pengembangan vaksin-vaksin ini mengubah arah pandemi, memberikan pelindungan untuk melawan virus SARS-CoV-2.

Namun vaksin ini tidak akan mungkin terwujud jika bukan karena karya perintis dari pemenang hadiah Nobel tahun ini di bidang fisiologi atau kedokteran beberapa dekade sebelumnya. Dr Katalin Karikó dan Dr Drew Weissman, peneliti dari University of Pennsylvania, diberi penghargaan bergengsi atas penemuan mereka dalam biologi mRNA. 

Pasangan ini merupakan orang pertama yang menemukan cara memodifikasi mRNA yang memungkinkannya dikirim ke sel dan direplikasi oleh sel tersebut. Penemuan mereka tidak hanya merupakan bagian integral dari pengembangan vaksin Covid-19, tapi juga dapat mengarah pada pengembangan banyak terapi lain, seperti vaksin untuk kanker.

Baca: Nobel untuk Pemburu DNA Kuno

Pekerjaan Seumur Hidup

Karikó adalah ahli biokimia Hungaria dan Weissman merupakan ilmuwan dokter Amerika. Keduanya mulai bekerja sama pada 1985 ketika Karikó menjadi peneliti pascadoktoral di Universitas Pennsylvania, tempat Weissman bekerja sebagai ahli imunologi. Mereka mempunyai ketertarikan yang sama mengenai bagaimana mRNA dapat digunakan untuk membuat terapi baru.

Messenger RNA (lebih dikenal sebagai mRNA) adalah molekul penting bagi kehidupan. Molekul ini dibuat di dalam tubuh dari DNA kita sendiri dalam proses yang disebut translasi. DNA adalah buku pegangan instruksi khusus yang dikodekan untuk pembuatan protein, bahan penyusun materi dalam tubuh.

MRNA kita menyalin dan membawa instruksi genetik ini dari DNA ke sel kita. Sel-sel kemudian membuat protein apa pun yang diperintahkan, seperti hemoglobin yang membantu sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh.

Karikó dan Weissman saat itu berpikir, jika proses ini dapat dikendalikan, mRNA dapat digunakan untuk menginstruksikan sel agar membuat obatnya sendiri. Namun, pada saat mereka mulai bekerja sama, upaya peneliti lain untuk melakukan hal ini tidak berhasil.

Pemenang Nobel di bidang fisiologi atau kedokteran Dr Katalin Karikó (kanan) dan Dr Drew Weissma beraktivitas di University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Amerika Serikat. Peggy Peterson Photography/Penn via Reuters

Para peneliti kala itu menghadapi dua tantangan besar saat memulai pekerjaan mereka. Yang pertama adalah mampu mencegah inang meningkatkan respons imun terhadap mRNA yang dimodifikasi. Yang kedua adalah mampu mengirim mRNA ke inang dengan aman tanpa menurunkannya.

Guna memahami bagaimana mereka mengatasi hambatan pertama, penting untuk memahami struktur mRNA. Biasanya, molekul mRNA mengandung empat jenis molekul kecil yang dikenal sebagai basa (nukleosida): A (adenin), U (uridin), G (guanin), dan C (sitosin). Urutan berbeda dari basa ini dapat dirangkai untuk menghasilkan dasar molekul mRNA.

Dalam percobaan awal, Karikó dan Weissman menemukan bahwa penyuntikan molekul mRNA normal ke tikus menyebabkan respons imun. Ini berarti sistem kekebalan tubuh tikus melihat mRNA baru sebagai patogen yang menyerang dan sel-sel kekebalan akan menghancurkannya, bukan mereplikasinya.

Jadi para peneliti memodifikasi nukleosida U untuk membuat pseudouridine, senyawa kimia yang menstabilkan struktur RNA. Ketika mereka mengulangi percobaan dengan mRNA yang dimodifikasi, tubuh tikus tersebut ternyata menunjukkan tidak ada respons imun.

Namun Karikó dan Weissman masih menghadapi tantangan kedua untuk dapat menghadirkan mRNA yang dipesan lebih dulu tanpa menurunkan kualitasnya. Mereka memutuskan untuk menggunakan lipid (nanopartikel) untuk mengirimkannya. Senyawa kimia lemak ini merupakan bagian penting dari membran sel, mengontrol apa yang masuk dan keluar sel. Lipid yang dibuat secara khusus memungkinkan molekul mRNA dikirim tanpa terdegradasi atau dipecah oleh sistem kekebalan.

Penelitian Karikó dan Weissman berhasil menghilangkan hambatan yang sebelumnya menghalangi penggunaan mRNA secara klinis. MRNA mampu menginstruksikan tubuh untuk mereplikasi hampir semua protein yang tidak berbahaya berpotensi mengobati berbagai penyakit, bahkan melindungi dari infeksi virus.

Anggota komite Nobel Rickard Sandberg berbicara terkait Nobel di bidang fisiologi atau kedokteran di Institut Karolinska di Stockholm, Swedia 2 Oktober 2023. Jessica Gow /TT News Agency/via REUTERS

Vaksin Covid

Saat pertama kali dipublikasikan, penelitian mereka tidak menarik banyak perhatian. Namun, pada 2011, dua perusahaan bioteknologi—Moderna dan BioNTech—memperhatikan dan memulai penelitian terhadap obat-obatan mRNA.

Hal itu tidak mengherankan. Metode produksi vaksin tradisional memakan waktu, mahal, dan tidak berhasil untuk semua vaksin. Namun penelitian Karikó dan Weissman menunjukkan bahwa mRNA sintetis dapat dibuat dalam skala besar.

Para peneliti berupaya mengembangkan vaksin mRNA sebelum masa pandemi, seperti vaksin untuk ebola yang tidak mendapat banyak minat komersial. Namun, pada 2020, ketika Covid-19 mulai menyebar ke seluruh dunia, vaksin dibutuhkan dengan cepat untuk memberikan pelindungan.

Dengan menggunakan karya dasar Karikó dan Weissman, para ilmuwan mengembangkan rangkaian mRNA khusus yang meniru protein spike (yang memungkinkan virus memasuki sel kita). Hal ini menghasilkan partikel Covid tidak berbahaya yang kemudian direplikasi oleh sel-sel kita, sehingga memungkinkan tubuh melindungi dari infeksi Covid yang parah ketika bertemu dengan virus yang sebenarnya.

Penemuan Karikó dan Weissman beberapa tahun sebelumnya sangat penting dalam memungkinkan pembuatan vaksin mRNA Covid-19. Namun ini bukanlah satu-satunya cara penerapan karya mereka.

Para peneliti sekarang berharap mengembangkan vaksin mRNA untuk penyakit seperti HIV dan virus zika. Penelitian juga menunjukkan bahwa vaksin mRNA mungkin berguna dalam mengobati jenis kanker tertentu.

---

Artikel ini ditulis oleh Alice Godden, peneliti di School of Biological Science di University of East Anglia, Norwich, Inggris. Terbit pertama kali di The Conversation.