Tak pernah terbayangkan oleh Frank Tupelo (Johnny Depp) bahwa liburannya akan menyerempet maut. Awalnya Tupelo, yang patah hati karena kegagalan asmaranya dengan sang kekasih, hanya ingin menenangkan diri dengan melancong ke Venesia, Italia. Namun setelah bertemu dengan perempuan aduhai, Elise Clifton-Ward (Angelina Jolie), dalam perjalanan kereta menuju Venesia, Tupelo terjebak dalam petualangan maut.

Elise adalah agen Interpol yang tengah melaku